La plupart des médicaments agissent sur des composants bien spécifiques de notre organisme : des protéines. Ce sont elles qui accomplissent les réactions chimiques nécessaires au fonctionnement d’un être vivant. Ce sont elles qui, une fois patraques, nous refilent une anémie, un diabète ou une hypertension. Ce sont elles qu’on cible en luttant contre la fièvre ou une vicieuse bactérie.

Les voies classiques : du gène à la protéine

Il s’agit alors, selon les cas, de soigner le patient par l’excitation ou l’anesthésie d’une protéine mal réglée, par un court-circuit si elle ne marche vraiment plus, ou par un raccommodage si elle a juste perdu un petit morceau d’elle-même.

Mais ça ne suffit pas toujours. Un cancer se révèle parfois trop compliqué pour être soigné par un ou plusieurs médicaments avec la même rapidité et la même efficacité qu’une angine.

On ne sait toujours pas soigner totalement la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA, affection de la rétine), avec pour bonne excuse le fait qu’on ne sait pas exactement d’où vient le problème.

Sans parler de maladies génétiques liées au dysfonctionnement d’un seul gène, donc d’une seule protéine, et qu’on ne soigne pourtant que cahin-caha.

Ah oui, il faut que je vous dise : dans tout être vivant, les protéines sont fabriquées à partir de gènes. Un gène -on ne le rappellera jamais assez- est un morceau d’ADN, une sorte de double spaghetti (cuit, le spaghetti) tressé en colimaçon. Ce gène peut être lu, traduit, décodé au cours d’une longue suite de réactions biochimiques au bout desquelles, ô miracle de la vie, ressort une protéine.

La relation « un gène = une protéine » n’est pas tout à fait exacte, les faits biologiques sont en réalité plus complexes. Ceux qui rêvaient déjà de me crucifier pour approximation calomnieuse peuvent rengainer leur marteau et leurs clous.

Les gènes sont toutefois devenus des cibles intéressantes pour soigner des maladies : en remplaçant un gène défectueux par le double spaghetti correct, on devrait rétablir la production de la protéine codée par ce gène, et donc diminuer voire supprimer la maladie ?

Raisonnement simple, efficace. C’est celui de la thérapie génique. Encore au stade de la recherche et des tests cliniques, avec des succès et des échecs... signes de futurs succès ? On l’espère. On croise les doigts.

Entre les deux, mon ARN balance

A gauche la structure de l’ADN (Elecbullet/Wikimedia Commons), à droite, une molécule d’ARN (Corentin Le Reun/Wikimedia Commons)

Mais dites-moi, entre l’ADN (le gène) et la protéine, n’existe-t-il pas un certain ARN, qui sert d’intermédiaire au cours de la traduction ? Ne pourrait-il pas servir de cible, lui aussi, pour réparer les circuits battant de l’aile ou, à l’inverse, calmer les ardeurs de gènes dont l’accélérateur serait bloqué sur « à fond » ?

C’est une idée. Toute récente, car la découverte de mécanismes liés à l’ARN et ouvrant des pistes thérapeutiques ne date que des années 1990. Mais c’est déjà prometteur.

Il y a un mois, des chercheurs américains publiaient dans le journal Nature les résultats de tests cliniques prouvant que certains petits morceaux d’ARN avaient une action intéressante sur des mécanismes liés au cancer. Des petits morceaux, mais pas n’importe lesquels !

L’ARN est, on l’a dit, un intermédiaire essentiel entre l’ADN et la protéine. L’ADN (le double spaghetti torsadé) est d’abord converti en ARN, constitué de composants similaires à ceux de l’ADN -à quelques atomes près, ne chipotons pas -mais formé d’un seul spaghetti. En langage technique, un « simple brin » au lieu d’un « double brin ».

Ce spaghetti sans jumeau est alors pris en charge par le traducteur officiel, le ribosome, qui tricote une protéine en utilisant l’ARN comme patron.

L’ARN est donc formé d’une seule nouille. Sauf chez certains virus dont le matériel génétique est constitué d’ARN organisé comme de l’ADN : à deux spaghettis en colimaçon. Ruse de la nature contre laquelle se sont protégés les organismes cibles de ces virus à ARN double brin. Un vigile à l’intérieur de leurs cellules traque spécifiquement cet ARN et le découpe en morceaux pour lui ôter toute velléité d’infecter qui que ce soit.

Principe de l’interférence ARN

Le mécanisme de destruction spécifique d’ARN double brin a été découvert en 1998 par Andrew Fire et Craig Mello, ce qui leur a valu le prix Nobel 2006 (Médecine et Physiologie). Détaillé et complété par d’autres équipes depuis, voilà ce qu’un tel mécanisme nous autorise aujourd’hui.

On sait introduire dans des cellules (humaines, entre autres) un court fragment d’ARN double brin artificiel, copie conforme d’une portion d’ARN intermédiaire entre un gène et une protéine donnée.

Et que se passe-t-il alors ? L’ARN artificiel est détecté par le vigile anti-virus, qui s’agrippe à lui, détache les deux brins, en relâche un dans la nature (il sera détruit rapidement) et utilise l’autre comme modèle pour ramasser autour de lui tous les ARN ressemblant à ce petit fragment. Car potentiellement viraux, donc dangereux. Ces ARN sont alors découpés à leur tour, puis détruits...

C’est là que surgit l’idée géniale : détourner ce mécanisme de lutte contre les ARN étrangers pour empêcher un gène donné de s’exprimer trop vigoureusement. Cela permettrait de lutter, par exemple, contre les cancers, au cours desquels des gènes sont totalement déréglés et tournent à 8 000% ; ou contre la DMLA, qui entraîne une production incontrôlée de vaisseaux sanguins.

On ne peut pas s’attaquer au gène (trop compliqué), ni à la protéine (on n’a pas dégoté le médicament adéquat) ? Qu’à cela ne tienne, taclons l’intermédiaire : l’ARN. Si on détruit l’ARN, alors le gène pourra toujours n’en faire qu’à sa tête, la protéine ne sera de toutes façons pas fabriquée. Et le tour est joué.

La technique s’appelle « Interférence ARN », car elle permet d’interférer dans la voie du gène à la protéine en ciblant les ARN et en utilisant des ARN.

Une première tentative enfin concluante

L’équipe américaine qui a publié ses travaux en avril dernier a testé la technique d’interférence ARN sur des patients atteints de cancers de la peau. Leur cible était une protéine impliquée dans la fabrication d’ADN.

Pourquoi ? Parce que des cellules deviennent cancéreuses lorsqu’elles se reproduisent de manière incontrôlée. Or à chaque reproduction, une cellule doit fournir sa future fille en ADN, afin qu’elle soit capable à son tour de vivre et de se reproduire. Si on lui coupe les vivres en l’empêchant de fabriquer de l’ADN, alors la reproduction devient impossible et le cancer s’arrête, ou au moins se limite...

La protéine était ici la « sous unité M2 de la ribonucléotide réductase ». Un nom à coucher dehors même par -15°C. Il n’empêche que grâce à elle (entre autres), les cellules fabriquent leur ADN. Les chercheurs ont donc fabriqué un petit ARN double brin (en anglais, siRNA pour « small interferring ») qui est l’exact complémentaire d’un bout de l’ARN codant pour la « civilité M2 de la ribotruc à tes souhaits ».

Ils ont incorporé les morceaux de siRNA dans des nanoparticules biodégradables, conçues exprès pour être reconnues puis avalées par les cellules cancéreuses (pour des détails sur le mécanisme, me contacter directement ou me demander poliment dans un commentaire ci-dessous).

Ils ont injecté les nanoparticules à coups d’intraveineuses à trois patients, puis ont observé le résultat quelques semaines après. Sur le cancer en lui-même ? Il est trop tôt pour conclure. Mais sur le mécanisme, alors là, oui !

En quelques semaines, on note dans les tissus cancéreux une diminution de moitié, voire des trois-quarts de l’ARN visé. Et une diminution d’environ un tiers de la protéine correspondante, ce qui est peut-être suffisant pour obtenir un effet sur la maladie. Les nanoparticules sont bien ciblées sur les cellules cancéreuses et elles seules, et elles sont bien dégradées rapidement-mais-pas-trop, ce qui leur laisse le temps de libérer leurs siRNA extincteurs.

Voilà comment on empêche un gène malfaisant de répandre sa mauvaise humeur dans tout un organisme. Voilà comment on espère traiter quelques dérèglements génétiques en détruisant, à l’aide de petits fragments d’ARN et d’un mécanisme naturel contre les virus, non pas les gènes ni les protéines, mais l’ARN intermédiaire.

Voilà comment on espère faire progresser la recherche médicale, en Amérique et même en France : c’est un riverain, travaillant actuellement sur les ARN interférents, qui m’a proposé d’en parler.

Attention, les siRNA ne sont encore que des objets de laboratoire, et sont encore loin de devenir des outils officiels de thérapies. Mais la piste est réelle et mérite approfondissement. Ce n’est vraiment pas le moment de leur sabrer les budgets, à ces chercheurs...